Химико-токсикологический анализ лекарственных средств, производных фенотиазина

Министерство здравоохранения и социального развития РФ ДВГМУ

Кафедра органической и токсикологической химии

Реферат

Химико-токсикологический анализ лекарственных средств, производных фенотиазина

Выполнил: студент Барахова В.С.

Проверил преподаватель: Якушева Н.Ю.

Хабаровск 2010

Оглавление

Введение

1. Токсикологическое значение и метаболизм

2. Изолирование производных фенотиазина из биологического материала

3. Качественное обнаружение производных фенотиазина в экстракте

4. Количественное определение производных фенотиазина и их метаболитов

Список используемой литературы

Введение

В России и за рубежом, начиная с 1945 г., после обнаружения фармакологической активности N-замещенных производных фенотиазина, было синтезировано большое число препаратов, обладающих нейролептическим, противогистаминным, холинолитическим, седативным, антиаритмическим и коронарорасширяющим действием.

В основе химической структуры данной группы препаратов лежит гетероциклическая система, состоящая из шестичленного гетероциклатиазина, конденсированного с двумя ядрами бензола (рис. 1).

2-Трифторметил-10- [3-(1-метилпиперазинил-4)-пропил] -фенотиазина дигидрохлорид.

(По химическому строению трифтазин отличается от хлорпромазина тем, что вместо атома хлора в положении 2 фенотиазинового ядра содержит группу СF3, а в боковой цепи — ядро пиперазина, замещённое при атоме азота в положении 4 группой СН3, как у метеразина).

Препараты, производные фенотиазина, представляют собой сходные по химической структуре соединения, отличающиеся только заместителями в положении 2 и 10 фенотиазинового кольца, причем между структурой заместителей и фармакологическим действием проявляется четкая зависимость: если в 10 положении находится липофильная группировка, содержащая третичный азот во 2’ или 3’ положении, то препарат оказывает нейролептическое, седативное и противоаллергическое действие. Если же эта группировка гидрофильная (карбоксильная группа), то препарат оказывает коронарорасширяющее и антиаритмическое действие.

1. Токсикологическое значение и метаболизм

При приеме внутрь всасывается не полностью. Cmax достигается через 2-4 ч, при в/м введении - через 1-2 ч. В плазме связывается с белками на 99%. Проникает через ГЭБ. Метаболизируется в печени. T1/2 составляет 15-30 ч. Экскретируется почками в основном в виде метаболитов. Токсическая концентрация в крови - 1-2 мг/л, смертельная - 3-12 мг/л.

Препараты фенотиазинового ряда, так же как и другие психотропные, антигистаминные и сердечно-сосудистые средства, кроме собственно терапевтического эффекта, проявляют побочное и токсическое действие. Введение их в организм в дозах, превышающих терапевтические (медицинские ошибки, бытовые и суицидальные отравления), нередко приводит к летальным исходам. Описано большое количество отравлений этими соединениями, нередко в сочетании с другими лекарственными препаратами (барбитуратами, производными изоникотиновой кислоты, имизином, антибиотиками, инсулином и др.).

Производные фенотиазина обладают кумулятивными свойствами и длительно выводятся из организма. Например, терапевтическая доза аминазина (50 мг) выводится из организма в течение 14-20 дней. Смертельные случаи могут наблюдаться при приемах обычных терапевтических доз.

Клиника течения отравлений производными фенотиазина во многом зависит от возраста, пола, дозы принятого лекарства и не является характерной и специфичной. Нехарактерна также и патологоанатомическая картина. Химическое исследование крови и мочи больных, а также внутренних органов и биологических жидкостей погибших могут оказать существенную помощь в диагностике отравления.

Биотрансформация производных фенотиазина идет по основным типам метаболизма; сульфоокисление, деметилирование, образование N-оксида, гидроксилирование и т. д. Главным метаболитом, общим для всех производных фенотиазина, является сульфоксид (рис. 2).

Объектами исследования на производные фенотиазинового ряда являются желудок и кишечник с содержимым, печень, легкие, почки, кровь и моча.

В трупном материале производные фенотиазина и их метаболиты сохраняются (при температуре от –2⁰ до +13⁰ С) до 3 месяцев. Консервирование материала этиловым спиртом увеличивает сохраняемость производных фенотиазина в трупном материале.

2. Изолирование производных фенотиазина из биологического

материала

По физико-химическим свойствам препараты, производные фенотиазина, представляют собой белые кристаллические порошки, растворимые или слаборастворимые в воде, хорошо растворимые в этиловом спирте (в виде солей), диэтиловом эфире и хлороформе (в виде оснований).

Изолирование аминазина, дипразина и их метаболитов рекомендуется производить спиртом, подкисленным до рН 2,0-3,0 10% раствором щавелевой кислоты, с последующей экстракцией основания эфиром при рН 13,0 и реэкстракцией вещества в 0,5 н раствор серной кислоты (изолирование по Е.М. Саломатину).

Также изолирование производных фенотиазина можно проводить путем экстракции из биологического материала подкисленной водой, с последующей экстракцией органическим растворителем (диэтиловый эфир, хлороформ) из этого раствора, подщелоченного с помощью 25% раствора аммиака.

Методы пробоподготовки мочи для определения трифтазина