Полимиксины – новый взгляд на известные антибиотики

Е.В. Щетинин, Ставропольская государственная медицинская академия, г. Ставрополь, Россия

Появление множественно-резистентных возбудителей заставляет пересматривать отношение к ряду известных и давно используемых препаратов, в частности к полимиксинам – группе полипептидных антибиотиков, продуцируемых Bacillus polymyxa, и высокоактивных в отношении грамотрицательной микрофлоры – Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Salmonella spp., Shigella spp., Haemophilus influenzae, Brucella spp., Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. и др. Все виды Proteus spp., Serratia marcescens, грам(+) бактерии и многие анаэробы, в частности Bacteroides fragilis, нечувствительны к действию полимиксинов. В клинической практике используются полимиксин В и колистин (полимиксин Е), которые в современных условиях могут применяться лишь как препараты "глубокого" резерва при лечении инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами с множественной устойчивостью к другим классам антибиотиков.

Введение

Актуальность проблемы терапии инфекционных болезней, вызванных полирезистентными штаммами бактерий, не вызывает сомнения. Возможными путями решения этой проблемы может явиться либо синтез новых антибактериальных средств, либо оптимизация применения имеющихся на вооружении препаратов [1].

Сегодня создание и выпуск на рынок нового антибиотика связаны с затратами от 100 до 350 млн долларов США [ 22, 33]. Распространение резистентности часто предшествует появлению активного препарата на рынке. Более предпочтительным решением для отечественных условий можно считать рациональное использование существующих антибиотиков. В связи с этим хотелось бы обсудить перспективы применения давно известной группы противомикробных средств – полимиксинов, которые эффективны в отношении грамотрицательных возбудителей инфекций, в том числе и полирезистентных.

Полимиксины составляют группу полипептидных антибиотиков с молекулярной массой около 1000, синтезируемых аэробной спорообразующей палочкой Bacillus polymyxa [44]. Они выделены в конце 40-х годов, именно поэтому основные исследования и публикации по этим препаратам относятся к началу второй половины XX столетия. Из 5 выделенных групп природных соединений только 2 (рис. 1, 2) используются в клинике – полимиксин В и полимиксин Е (колистин). В России зарегистрированы полимиксина В сульфат и полимиксина М сульфат (фактически колистин).

Рис 1. Структкра полимиксина В [5]

Рис 2. Структура колистина А и полимиксина Е₂ [5]

Механизм действия полимиксинов

Все полимиксины воздействуют на цитоплазматическую мембрану бактериальной клетки, взаимодействуя с фосфолипидами. Они связываются с анионными участками мембраны и по характеру действия напоминают катионные детергенты. Повреждение структуры мембраны приводит к изменению ее проницаемости как для внутри-, так и внеклеточных компонентов [ 44, 66].

Детергентоподобное действие является основой нескольких клинически значимых эффектов использования полимиксинов – токсичность и нейтрализация биологических эффектов эндотоксинов. Особого внимания заслуживает нефротоксичность, проявляющаяся у 20% пациентов в первые несколько дней терапии в виде протеинурии, гематурии и повышения уровня креатинина в сыворотке крови. При высокой концентрации полимиксина в сыворотке наблюдаются олигурия и тубулярный некроз [77]. Возможны также неврологические и диспептические нарушения.

Полимиксины воздействуют на АТФ-зависимые кальциевые каналы инсулинсекретирующих клеток, что приводит к подавлению инсулинстимулированной трансформации и транспорта глюкозы, снижению поглощения глюкозы мышцами и их жировой тканью [ 88, 99]. Возможно усиление антиинсулинового эффекта других препаратов [10].

Связывание фосфолипидов полимиксинами объясняет их биологическую активность в виде блокирования эффекта эндотоксинов-липополисахаридов (ЭЛПС). Полимиксины препятствуют ЭЛПС-зависимому выделению интерлейкина-1 моноцитами, фактора некроза опухоли альвеолярными макрофагами [ 11, 12]. В эксперименте это проявляется в устранении кардиоваскулярных, метаболических и других эффектов ЭЛПС [13]. В то же время клиническое значение подобного действия полимиксинов остается неизученным в связи с огранниченным числом клинических наблюдений у ожоговых больных [ 14, 15] и у пациентов с обструктивной желтухой [16].

Антибактериальная активность полимиксинов

Антибактериальная активность полимиксинов распространяется только на грамотрицательную микрофлору ( см. таблицу): Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Salmonella spp., Shigella spp., Haemophilus influenzae, Brucella spp., Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.

Активность полимиксинов в отношении некоторых патогенных бактерий: МПК (мг/л) и/или качественная оценка (R - резистентность) [55]