Роль генетичного поліморфізму цитохрому Р450 у ефективності медикаментозного лікування

Зміст

Вступ

1. Роль цитохромів Р450 в біотрансформації ліків

2. Генетичний поліморфізм цитохромів P450

3. Поняття лікарської взаємодії

4. Субстрати, інгібітори та індуктори окремих представників родини CYP450

5. Методи діагностики активності ферментів біотрансформації

6. Вплив полімормізму окремих ферментів родини CYP450 на медикаментозне лікування

Висновки

Список використаної літератури

Вступ

У прегеномну еру існувала гіпотеза, що частота генетичної варіації - це надзвичайна річ, яка може вплинути на незначну кількість ліків. Про це свідчили окремі спостереження за незвичайними відповідями хворих на загальноприйняті дози препаратів. До них слід віднести наступні приклади: тривала нервово м'язова блокада, яка з'являється при застосуванні звичайних доз сукцинілхоліну, нейротоксичність при лікуванні ізоніфзидом. і methemoglobinemia при дефіциті дегідрогенази (G6PD) глюкози-6-фосфату. що були виявлені в першій половині 20-го сторіччя.

У 1970-х і 1980-х гідроксилювання дебрісоквінуі надмірний гіпотензивний ефекти від цього препарату були пов'язані з аутосимним дефіцитом цитохрому 2D6 (CYP2D6). Починаючи з пояснення молекулярної основи поліморфізму в CYP2D6. були виявлені молекулярні основи інших моногенних мутацій.

Далі було зрозуміло, що різні наслідки біотрансформації в значній мірі обумовлені саме відмінностями в активності генів, що кодують ферменти обміну ліків.

1. Роль цитохромів Р450 в біотрансформації ліків

На біотрансформацію припадає значний відсоток елімінації ліків:

· елімінація нирками у незміненому вигляді - 25%;

· метаболізм за допомогою CYP3A4 - 30%;

· CYP2D6 - 20%;

· CYP2C9/19 - 10%;

· глюкуронізація - 10%;

· інші варіанти - 5%.

Ферменті системи окислювального метаболізму наявні практично у всіх живих організмів, крім анаеробів. Суперродина CYP450 належить до гемвмісних білків-ферментів, які для функціонування потребують наявності молекулярного кисню та НАДФ:

Л3+ О₂ + НАДФ + Н⁺ = метаболіт + Н₂ О + НАДФ

Цитохроми експресуються у багатьох тканинах - переважно печінці, епітелії кишечника, нирках, легенях, мозку. Локалізуються внутрішньоклітинно у гладенькому ендоплазматичному ретикулумі, в його мікросомальній фракції, тому їх ще називають мікросомальними ферментами (мікросомальна окислювальна системи - МОС) або оксидазами змішаного типу. На сьогодні відомо будову понад 150 ферментів CYP 450, причому різні ізоферменти кодуються різними генами.

Швидкість біотрансформації препаратів системою оксидаз змішаного типу визначається:

· концентрацією цитохрому Р450;

· кількістю різних форм цитохрому та їх спорідненістю до субстрату;

· концентрацією С-редуктази;

· швидкістю відновлення комплексу «препарат-цитохром Р450»;

· конкурування екзогенних та ендогенних субстратів між собою.

Номенклатура: CYPЗА4 - СУ - цитохром (цитоплазма + світло), Р - пігмент, 450 - хвиля поглинання, 3 - родина. А - підродина, 4- конкретний ізофермент, який кодується окремим геном.

Система цитохрома Р-450 отримала таку назву, тому що при тривалому застосуванні фенобарбіта.іу у печінкових кчітинах синтезується велика кількість пігменту червоного кольору. Коли на ці клітини впливали окисом вуглецю, гем-вмісний пігмент поглинав світло довжиною 450 нм.

Вперше наявність індивідуальних генетичних особливостей метаболізму ліків було доведено на прикладі метаболізму дебрізохіну (гіпотензивний засіб), а потім спартеїну (антиаритмічний препарат) цитохромом Р 450. Виявилось, що у 10% осіб білої раси швидкість метаболізму дебрізохіну знижена. Це пов'язано з рецесивною мутацією CYP2Б6, яка призводить до зниження активності ферменту. Крім того, виявилось, що ряд ліків може вплинути на цей метаболізм, активуючи “індуктори” чи пригнічуючи “інгібітори” його.

CYP 450 ферментативна система, добре відома група ферментів людини, які метаболізують ксенобіотики, розподіляються на три сім'ї CYP 1, CYP 2 та CYP 3. Щоб розрізняти одну родину від іншої додають літери та номери, упускаючи нумерацію 450.

Кожний CYP має різну здатність до метаболізму ксенобіотиків та ліків. Наприклад, CYP ЗА4 є, певно, найважливішим ферментом метаболізму, оскільки метаболізує найбільшу кількість ліків. Хоча цей клас ферментів нараховує понад 50 ферментів, 6 із них (CYP 1А2, CYP 2С9, CYP 2С19, CYP 2Б6, CYP ЗА4, CYP ЗА5) метаболізує 90% препаратів, серед яких найбільш важливі CYP ЗА4 та CYP 206.

Генетичний поліморфізм цих ферментів може змінювати очікувану відповідь на призначені препарати, включаючи бета-адреноблокатори та антидепресанти. CYP 450 можуть інгібуватися та індукуватися ліками, що призводить до клінічно значимих варіантів взаємодії, в тому числі, несприятливої чи неефективної відповіді. Взаємодія з варфарином, антидепресантами, протиепілептичними препаратами, статинами часто торкається ферментів CYP 450. Знання найбільш важливих варіантів взаємодії (а саме найсильніших індукторів та інгібіторів CYP 450) допомагає мінімізувати побічні реакції.

Ферменти CYP 450, крім детоксикації ксенобіотиків та метаболізму ліків, також необхідні для продукції холестерину, стероїдів, простацикліну і тромбоксану А2. Експресія ферментів відбувається переважно в печінці, в меншій мірі у кишечнику (що може знижувати біодоступність ліків), легеня

Внимание, отключите Adblock

Вы посетили наш сайт со включенным блокировщиком рекламы!
Ссылка для скачивания станет доступной сразу после отключения Adblock!

Скачать